Im Rahmen des Flämischen Darmflora-Projekts wurde ein neuer Enterotyp entdeckt, der mit Morbus Crohn und Depression assoziiert ist. Über diese und weitere Kernergebnisse der groß angelegten Populationsstudie berichtet Initiator Prof. Dr. med. Jeroen Raes, Universität Leuven, Belgien.

Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass viele Krankheiten mit Mikrobiomveränderungen einhergehen. Insbesondere bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen weckte das die Hoffnung, krankheitsassoziierte Marker im Mikrobiom zu finden oder das Mikrobiom als Ansatzpunkt für neue Therapien zu nutzen. Das Problem ist: Auch bei Gesunden ist das Mikrobiom variabel. Was also ist ein gesundes Mikrobiom, welche Variationen sind normal, welche mit Krankheit assoziiert? Antworten auf diese Fragen gibt das Flämische Darmflora-Projekt, eine groß angelegte Populationsstudie, die Prof. Raes 2012 an der Universität Leuven initiiert hat. Seither wurden mehr als 3.000 Stuhlproben von Freiwilligen aus der flämischen Bevölkerung sequenziert. Damit entstand eine der größten Mikrobiom-Datenbanken, die mit Gesundheit assoziiert ist.¹

Die Datensätze ermöglichen nicht nur die Charakterisierung normaler Mikrobiomprofile, sondern auch eine Abgrenzung zu Mikrobiomveränderungen bei Krankheiten.

In der Regel geben klinische Studien solche Veränderungen als relative Verschiebungen der Bakterienanteile im Mikrobiom an. Das sagt aber nichts darüber aus, ob eine Bakterienart bei einer Krankheit tatsächlich häufiger oder weniger häufig vorkommt. Das belgische Forschungsteam entwickelte deshalb eine neue Technik, die neben der Art auch die Menge der Bakterien erfasst: die quantitative Mikrobiomprofilierung. Sie gibt die Anzahl von Bakterien pro Gramm Fäzes an, was die bakterielle Zusammensetzung realistischer abbildet als prozentuale Werte – und Fehlinterpretationen verhindert, wie der Vergleich beider Techniken bei Morbus-Crohn-Patienten belegt: Während relative Mikrobiomdaten einen Anstieg von Bacteroides gegenüber gesunden Kontrollen zeigten, ergab das quantitative Mikrobiomprofil, dass Bacteroides bei Patienten und Gesunden gleich häufig vorkommen – und damit als Krankheitsmarker für Morbus Crohn ausscheiden.²

Die Forschenden setzten die quantitative Mikrobiomprofilierung auch zur Analyse der Stuhlproben im Flämischen Darmflora-Projekt ein. Die Bewertung der Mikrobiom-Variationen in dieser nicht erkrankten Kohorte führte zur Entdeckung eines neuen Enterotyps, B2 genannt, der sich durch eine reduzierte Bakteriendichte auszeichnet. Bereits 2011 hatte das Team um Prof. Raes entdeckt, dass sich alle Menschen drei Enterotypen zuordnen lassen, je nach Dominanz der Genera Bacteroides, Prevotella und Ruminococcus.² Die Entdeckung des vierten Enterotyps ist klinisch relevant: Während er bei circa 10-15 % der gesunden Bevölkerung vorkommt, ist die Prävalenz bei verschiedenen Krankheiten deutlich erhöht. Spektakulär war das Ergebnis in einer Kohorte mit Morbus-Crohn-Patienten: Knapp 80 % fielen in die Kategorie B2; im Vergleich zur Normalbevölkerung war die Bakteriendichte bei ihnen 100-fach reduziert. Auch bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Primär Sklerosierender Cholangitis und Multipler Sklerose kommt der B2-Enterotyp gehäuft vor.^2,3

Transitzeit, Medikamente, Ernährung: Diese Faktoren verändern die Mikrobiota

Im Flämischen Darmflora-Projekt wurden 69 Faktoren identifiziert, die zur Variabilität der Mikrobiota beitragen.¹ Den größten Einfluss hatte die Transitzeit – das ist erklärbar, wenn man die Mikrobiota als Ökosystem begreift, das sich während der Passage des Nahrungsbolus durch das Kolon entwickelt.

Im proximalen Kolon sind vor allem Bakterien für die saccharolytische Fermentation aktiv; sie vermehren sich stark, bis die Substrate aufgebraucht sind. Dann intensiviert die Mikrobiota den proteolytischen Stoffwechsel, und langsamer wachsende Taxa lösen die anfänglich dominierenden Spezies ab.

Eine Stuhlprobe ist also immer ein Schnappschuss, der die Mikrobiota in ihrem jeweiligen Stadium spiegelt. Das ist bei der Durchführung von klinischen Studien wichtig, denn die Symptomatik vieler Krankheiten hängt mit der Transitzeit zusammen, z. B. Diarrhoe bei CED oder Verstopfung bei Parkinson.⁵ Medikamente beeinflussen die Mikrobiota ebenfalls stark; das gilt nicht nur für Antibiotika, sondern auch z. B. für Laxanzien, Immunsuppressiva, Antihistaminika, Metformin oder Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI). Auch die Ernährung veränderte die Mikrobiota, vor allem Ballaststoffe.

Zudem steht er in Verbindung zur psychischen Gesundheit. Bei bis zu 30 % der Patienten mit klinischer Depression ist der B2-Enterotyp nachweisbar, versus 10 % in der Normalbevölkerung.⁴ Dass Darmbakterien Prozesse im Gehirn beeinflussen, ist plausibel: Die meisten Kommensalen sind in der Lage, neuroaktive Metabolite zu bilden, u. a. die Neurotransmitter Dopamin oder Serotonin. Auch wurden in der Mikrobiota Marker für Lebensqualität und Depression identifiziert: Eine gute Lebensqualität korrelierte mit einem hohen Anteil an Faecalibacterium und Coprococcus. Bei Menschen mit mangelndem Wohlbefinden oder Depression waren dagegen die beiden Bakterienstämme Coprococcus und Dialister unterrepräsentiert.⁴

Das gehäufte Vorkommen von B2 bei verschiedenen Krankheiten könnte bedeuten, dass der Enterotyp ein universeller Marker für Krankheiten und Dysbiose ist. Der gemeinsame Nenner ist nicht nur die geringe Bakteriendichte, sondern auch eine schnelle Transitzeit bis hin zur Diarrhoe, sowie erhöhte Werte für Entzündungsmarker wie Calprotectin und CRP. Diese Konstellation kann die Pathogenese von chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen fördern, aber auch neuroinflammatorische Prozesse, die bei Depression und Multipler Sklerose eine Rolle spielen.³

Fazit für die Praxis

Die beobachteten Zusammenhänge zwischen dem B2-Enterotyp und Krankheiten liefern noch keinen Beweis für eine kausale Rolle der Darmbakterien bei deren Pathogenese. Weitere Studien werden zeigen, ob sich der B2-Enterotyp als Ansatzpunkt für Strategien eignet, das Mikrobiom positiv zu modulieren. Denkbar ist der Einsatz von Arzneimitteln, Prebiotika oder maßgeschneiderten Probiotika.

Literatur:

1 Falony G et al. Science. 2016; 352(6285): 560-4.
2 Vandeputte D et al. Nature. 2017; 551(7681): 507–11.
3 Vieira-Silva S et al. Nature Microbiology. 2019; 4(11): 1826–31.
4 Vales-Colomer M et al. Nature Microbiology. 2019; 4(4): 623-632.
5 Falony G, Vieira-Silva S, Raes J. Nat Micro. 2018; 3(5): 526-528.